Notice: Undefined index: mode in /home/misc/mst/public_html/common.php on line 63 Notice: Undefined index: mode in /home/misc/mst/public_html/common.php on line 65 Notice: Undefined index: mode in /home/misc/mst/public_html/common.php on line 67 Notice: Undefined index: mode in /home/misc/mst/public_html/common.php on line 69 Notice: Undefined variable: base in /home/misc/mst/public_html/lecture.php on line 36 Modele matematyczne biologii i medycyny – 12. Modelowanie odpowiedzi odpornościowej – MIM UW

Zagadnienia

12. Modelowanie odpowiedzi odpornościowej

Dwa kolejne wykłady zostaną poświęcone modelowaniu reakcji odpornościowych. Na początku przedstawimy podstawowe informacje dotyczące działania układu odpornościowego człowieka.

12.1. Układ odpornościowy człowieka

Układ odpornościowy człowieka (i nie tylko człowieka) jest bardzo skomplikowany. Odpowiedź odpornościową wywołuje antygen. Antygenem nazywamy substancję, która wykazuje się:

  1. immunogennością, czyli zdolnością indukowania swoistej (specyficznej) odpowiedzi odpornościowej przeciw sobie;

  2. antygenowością, czyli zdolnością do swoistego łączenia się z immunoglobulinami (zarówno wolnymi jak i stanowiącymi receptory limfocytów $B$) oraz receptorami limfocytów $T$.

Okazuje się, że w obrębie jednego antygenu może znajdować się wiele miejsc wiązanych przez przeciwciała. Są to tzw. epitopy lub determinanty antygenowe. Epitopy obecne w jednej cząsteczce antygenu mogą być identyczne lub różne i mogą być wiązane przez przeciwciała o tej samej lub różnej swoistości. Antygen zawierający wiele epitopów nazywamy wielowartościowym lub poliwalentnym.

Reakcja odpornościowa składa się z wielu różnorodnych procesów, w których bierze udział wiele składników układu odpornościowego. Najważniejsze z tych składników to:

  • wśród komórek odpornościowych:

  • limfocyty T;

  • limfocyty B;

  • komórki prezentujące antygen, ang. antigen presenting cells (APC);

  • wśród cząstek:

  • immunoglobuliny (przeciwciała);

  • receptory limfocytów wiążące się z antygenem.

Zestawienie najważniejszych składników układu odpornościowego przedstawiamy na rys. 12.1 i w tabeli 12.1.

Najważniejsze składniki układu odpornościowego.
Rys. 12.1. Najważniejsze składniki układu odpornościowego.
Limfocyty B rozpoznają antygeny i wytwarzają przeciwciała
Komórki plazmatyczne (plazmocyty) wytwarzają przeciwciała
Limfocyty Th wspomagają odpowiedź odpornościową; wydzielają cytokiny
Limfocyty Treg hamują odpowiedź odpornościową; wydzielają cytokiny
Limfocyty Tc są zdolne do zabijania komórek docelowych
Komórki K są zdolne do cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał
Komórki NK są zdolne do spontanicznego zabijania komórek nowotworowych i zakażonych przez wirusy
Komórki dendrytyczne prezentują antygeny limfocytom Th
Monocyty, makrofagi są zdolne do fagocytozy i zabicia mikroorganizmów oraz innych obcych komórek; wydzielają cytokiny
Neutrofile są zdolne do fagocytozy i zabijania mikroorganizmów
Komórki tuczne, bazofile biorą udział w nadwrażliwości I (anafilaksji)
Eozynofile są zdolne do fagocytozy i zbijania niektórych pasożytów z użyciem przeciwciał
Megakariocyty wytwarzają trombocyty, które uczestniczą w krzepnięciu krwi i reakcjach zapalnych
Erytrocyty poprzez receptor dla dopełniacza wiążą kompleksy immunologiczne i uczestniczą w ich usuwaniu
Tabela 12.1. Zasadnicze czynności komórek uczestniczących w odpowiedzi odpornościowej.

W każdej odpowiedzi odpornościowej oprócz komórek efektorowych (np. limfocytów B wytwarzających przeciwciała lub cytotoksycznych limfocytów T) uczestniczą także komórki regulujące tę odpowiedź.

Rodzinę komórek zwanych limfocytami T dzielimy na kilka grup, w zależności od spełnianych przez nie funkcji:

Z kolei limfocyty B należą do klasy komórek prezentujących antygen APC i uczestniczą w procesie rozpoznawania antygenu i przygotowywania swoistej odpowiedzi odpornościowej przeciw temu antygenowi. Następnie w procesie różnicowania stają się komórkami plazmatycznymi, które produkują przeciwciała zwalczające dany antygen.

Typy odpowiedzi odpornościowej

Odpowiedź odpornościową możemy podzielić na:

Mechanizmy nieswoiste nazywane są też odpornością natywną lub wrodzoną. Jednak żadna z tych nazw nie oddaje istoty tego typu reakcji. Podobnie zresztą dzieje się w przypadku mechanizmów swoistych nazywanych też odpornością adoptywną.

Mechanizmy nieswoiste rozwinęły się wcześniej w filogenezie (tzn. są starsze ewolucyjnie), są mniej precyzyjne, ale reakcje zachodzą szybko. Mówi się, że stanowią pierwszą linię obrony organizmu. Z kolei mechanizmy swoiste są filogenetycznie młodsze. W trakcie reakcji odpornościowej pojawienie się tych mechanizmów wymaga czasu, ale nakierowane są dokładnie przeciw konkretnemu rodzajowi antygenu, więc działają precyzyjniej i skuteczniej.

W odpowiedzi swoistej biorą udział głównie antygeny swoiste wyprodukowane przez komórki plazmatyczne powstałe w procesie rozpoznawania antygenu przez limfocyty B oraz limfocyty T ze swoistymi receptorami wiążącymi konkretny antygen.

Z kolei podział na odpowiedź humoralną i komórkową jest cokolwiek sztuczny. W większości przypadków obserwuje się oba typy reakcji, chociaż w konkretnych przypadkach dla danego antygenu jedna z nich może dominować nad drugą.

Rozwój odpowiedzi odpornościowej typu komórkowego (limfocyt $T$) i humoralnego (limfocyt $B$).
Rys. 12.2. Rozwój odpowiedzi odpornościowej typu komórkowego (limfocyt T) i humoralnego (limfocyt B).

W odpowiedzi humoralnej decydującą rolę w zwalczaniu antygenu odgrywają przeciwciała obecne głównie we krwi odwodowej i limfie, ale także w innych płynach organicznych, natomiast za odpowiedź komórkową odpowiadają limfocyty T, por. rys. 12.2. Limfocyty cytotoksyczne Tc bezpośrednio zwalczają antygen za pomocą swoistych receptorów, natomiast limfocyty pomocnicze Th w reakcji ze swoistym antygenem wydzielają cytokiny, które aktywują makrofagi i granulocyty niszczące antygen.

12.2. Proste modele odpowiedzi odpornościowej

Zajmiemy się teraz zaproponowaniem możliwie najprostszych modeli odpowiedzi odpornościowej, gdzie ponownie wykorzystamy znane już sposoby modelowania oddziaływań między różnymi populacjami. Zacznijmy od opisu wewnętrznej dynamiki antygenu. Pod względem tejże dynamiki możemy antygeny podzielić na:

  1. aktywne, jak bakterie, grzyby i wirusy, mające zdolność aktywnego namnażania się w organizmie;

  2. pasywne, jak trucizny i jady, które się nie namnażają;

  3. własne, czyli produkowane przez organizm, jak autoantygeny czy antygeny transplantacyjne.

Niech V(t) oznacza zagęszczenie antygenu w organizmie w chwili t. W najprostszym przypadku wewnętrzną dynamikę pierwszego typu antygenu możemy opisać równaniem

\dot{V}=\beta V, (12.1)

gdzie \beta oznacza współczynnik namnażania netto (czyli różnicę między współczynnikiem rozrodczości i śmiertelności). Oczywiście tylko gdy \beta>0 antygen istotnie jest aktywny. Z kolei dla antygenu pasywnego możemy rozważać takie samo równanie wewnętrznej dynamiki przy założeniu \beta<0. Natomiast trzeciemu typowi antygenu odpowiada w najprostszym przypadku równanie

\dot{V}=\alpha-\mu V, (12.2)

gdzie \alpha>0 oznacza stałe źródło, a \mu>0 — współczynnik śmiertelności, przy czym 1/\mu to średnia długość życia takiego antygenu.

Zakładamy teraz, że dany antygen wywołuje odpowiedź odpornościową, którą w modelu reprezentują efektory (limfocyty lub przeciwciała) o zagęszczeniu E(t). Wobec tego w równaniu (12.1) (odpowiednio (12.2)) musimy uwzględnić kolejny składnik opisujący oddziaływanie antygen – efektor. Bazując na modelu drapieżnik – ofiara otrzymamy zamiast (12.1) równanie

\dot{V}=\beta V-\gamma VE,

gdzie \gamma odzwierciedla skuteczność efektorów w zwalczaniu antygenów.

Układ odpornościowy aktywuje się po wykryciu antygenu przez komórki odpornościowe. Wiemy też, że efektory zużywają się w trakcie odpowiedzi odpornościowej, zatem równanie ich dynamiki możemy zapisać w następującej postaci

\dot{E}=\eta V-\nu VE,

gdzie \eta oznacza współczynnik aktywacji, a \nu — śmiertelność efektorów w wyniku reakcji odpornościowej.

Ostatecznie model odpowiedzi odpornościowej przeciw antygenowi aktywnemu opiszemy następującym układem dwóch równań różniczkowych zwyczajnych

\begin{array}[]{lcl}\dot{V}&=&\beta V-\gamma VE,\\
\dot{E}&=&\eta V-\nu VE,\end{array} (12.3)

z dodatnimi współczynnikami. Analogicznie możemy modelować odpowiedź przeciwko antygenowi pasywnemu oraz autoantygenowi, co pozostawiamy jako ćwiczenie.

Przejdziemy teraz do analizy układu (12.3). Podstawowe własności jak istnienie, jednoznaczność, nieujemność i przedłużalność rozwiązań badamy w sposób standardowy. Istnienie i jednoznaczność rozwiązań dla dowolnego warunku początkowego (V_{0},E_{0}) wynika z gładkości prawej strony układu. Nieujemność pierwszej zmiennej dla nieujemnego warunku początkowego wynika z tego, że oś V\equiv 0 jest zbiorem niezmienniczym. W przypadku drugiej zmiennej E, jeśli założymy, że istnieje \bar{t}>0, dla którego E(\bar{t})=0, to otrzymamy \dot{E}(\bar{t})>0, zatem rozwiązanie nie może opuścić pierwszej ćwiartki układu współrzędnych. Nieujemność rozwiązań implikuje też ich przedłużalność dla wszystkich t>0, ponieważ prawa strona układu ma w tym przypadku oszacowanie liniowe — obie pochodne szacują się przez cV, gdzie odpowiednio c=\beta dla zmiennej V i c=\eta dla E.

W kolejnym kroku analizy znajdziemy izokliny zerowe i naszkicujemy portrety fazowe w zależności od parametrów układu (12.3). Widzimy, że

\begin{array}[]{ccc}\dot{V}=0&\Longleftrightarrow&V=0\ \ \text{lub}\ \  E=\frac{\beta}{\gamma},\\
\dot{E}=0&\Longleftrightarrow&V=0\ \ \text{lub}\ \  E=\frac{\eta}{\nu}.\\
\end{array}

Zauważmy, że oś V=0 jest izokliną zarówno dla V jak i dla E. Mamy więc do czynienia z przypadkiem niehiperbolicznym. Cała oś V=0 składa się z punktów krytycznych układu (12.3), por. rys. 12.3.

Szkice portretu fazowego układu~\eqref{odpornosc2}  z zaznaczonymi izoklinami zerowymi i kierunkami przebiegu poszczególnych zmiennych w przypadku gdy $c_{1}>c_{2}$ (po lewej) oraz w przypadku gdy $c_{1}<c_{2}$ (po prawej).
Rys. 12.3. Szkice portretu fazowego układu (12.3) z zaznaczonymi izoklinami zerowymi i kierunkami przebiegu poszczególnych zmiennych w przypadku gdy c_{1}>c_{2} (po lewej) oraz w przypadku gdy c_{1}<c_{2} (po prawej).

Oznaczmy c_{1}=\tfrac{\beta}{\gamma}, c_{2}=\tfrac{\eta}{\nu}. Widzimy, że możemy wyznaczyć równanie orbit układu (12.3). Mamy

\frac{dV}{dE}=\frac{\beta-\gamma E}{\eta-\nu E}\quad\text{dla}\quad E\ne c_{2}. (12.4)

Zauważmy, że E\equiv c_{2} stanowi rozwiązanie drugiego równania układu, gdyż wtedy \dot{E}\equiv 0. Stąd \dot{V}=(\beta-\gamma c_{2})V i funkcja V zmienia się w sposób wykładniczy. Dla tego rozwiązania w generycznych przypadkach mamy, jeśli c_{1}<c_{2}, to V\to 0 przy t\to+\infty oraz jeśli c_{1}>c_{2}, to V\to+\infty. Niegeneryczny przypadek c_{1}=c_{2} pozostawiamy jako ćwiczenie.

Jeśli E\ne c_{2}, to możemy rozwiązać równanie (12.4). Dostajemy

\int\limits _{{V_{0}}}^{{V(t)}}dV=\int\limits _{{E_{0}}}^{{E(t)}}\frac{\beta-\gamma E}{\eta-\nu E}dE,

skąd

V(t)-V_{0}=\frac{\gamma}{\nu}\int\limits _{{E_{0}}}^{{E(t)}}\frac{E-c_{1}}{E-c_{2}}dE\ \Longrightarrow\  V(t)=V_{0}+\frac{\gamma}{\nu}\left(E(t)-E_{0}+(c_{2}-c_{1})\ln\frac{E(t)-c_{2}}{E_{0}-c_{2}}\right). (12.5)

Rozpatrzmy przypadek c_{1}>c_{2}, który opisuje silny antygen lub słaby układ odpornościowy, gdyż wtedy \beta>\gamma\eta/\nu, co oznacza duży współczynnik namnażania antygenu \beta w stosunku do jego śmiertelności w wyniku odpowiedzi odpornościowej (współczynnik \gamma) i aktywacji układu odpornościowego (\eta), przy dużej śmiertelności efektorów (\nu). Izoklina E=c_{2} stanowi separatrysę. Poniżej tej izokliny obie zmienne są rosnące i E jest ograniczona. Wynika stąd, że E ma granicę, natomiast V nie może mieć granicy, gdyż w obszarze E<c_{2} nie ma punktów krytycznych o dodatniej współrzędnej V. Zatem V\to+\infty, co implikuje, że E\to c_{2}. W obszarze c_{2}<E<c_{1} obie zmienne są również monotoniczne, przy czym V rośnie, a E maleje. Skoro obie zmienne pozostają w tym obszarze, to analogicznie jak w pierwszym przypadku otrzymujemy (V,E)\to(+\infty,c_{2}). Jeśli orbita zaczyna się w obszarze E>c_{1}, to obie zmienne maleją. Wobec tego orbita albo przechodzi do poprzedniego obszaru, albo ma granicę, zatem dąży do któregoś z punktów krytycznych na osi V=0. Wtedy na mocy zależności (12.5) granica E_{g} spełnia równanie

0=V_{0}+\frac{\gamma}{\nu}\left(E_{g}-E_{0}+(c_{2}-c_{1})\ln\frac{E_{g}-c_{2}}{E_{0}-c_{2}}\right). (12.6)

Taka dynamika jest w tym przypadku możliwa pod warunkiem, że c_{1}<E_{g}<E_{0}, czyli

V_{0}=\frac{\gamma}{\nu}\left(E_{0}-E_{g}+(c_{1}-c_{2})\ln\frac{E_{g}-c_{2}}{E_{0}-c_{2}}\right)\leq\frac{\gamma}{\nu}\left(E_{0}-c_{1}+(c_{1}-c_{2})\ln\frac{E_{0}-c_{2}}{c_{1}-c_{2}}\right). (12.7)
Wniosek 12.1

Jeśli E_{0}>c_{1}>c_{2} i V_{0} spełnia nierówność (12.7), to rozwiązania układu (12.3) dążą do punktu krytycznego (0,E_{g}) opisanego zależnością (12.6). W przeciwnym przypadku V\to+\infty i E\to c_{2} przy t\to+\infty.

Wniosek 12.1 pokazuje, że jeśli antygen jest silny (spełnia nierówność c_{1}>c_{2}), to wyzdrowienie jest możliwe tylko w przypadku dostatecznie dużego początkowego poziomu efektorów E_{0}>c_{1} oraz stosunkowo niewielkiej początkowej dawki antygenu V_{0} spełniającej nierówność (12.7), por. rys. 12.4.

Rozwiązania układu~\eqref{odpornosc2} w przypadku silnego antygenu (spełniona jest nierówność $c_{1}>c_{2}$) i wysokiego początkowego poziomu efektorów (w szczególności $E_{0}>c_{1}$) oraz niewielkiej początkowej dawki antygenu $V_{0}$ spełniającej nierówność~\eqref{granicaVEpocz} (po lewej) lub nie spełniającej nierówności~\eqref{granicaVEpocz} (po prawej).
Rys. 12.4. Rozwiązania układu (12.3) w przypadku silnego antygenu (spełniona jest nierówność c_{1}>c_{2}) i wysokiego początkowego poziomu efektorów (w szczególności E_{0}>c_{1}) oraz niewielkiej początkowej dawki antygenu V_{0} spełniającej nierówność (12.7) (po lewej) lub nie spełniającej nierówności (12.7) (po prawej).

W przypadku słabego antygenu lub dostatecznie silnego układu odpornościowego, czyli dla c_{1}<c_{2}, analogiczna analiza pokazuje, że wszystkie rozwiązania zbiegają do któregoś z punktów krytycznych (0,E_{g}) i oczywiście granica E_{g} spełnia zależność (12.6). W tej sytuacji mamy zawsze do czynienia z wyzdrowieniem, bez względu na początkową dawkę antygenu. Jeśli poziom efektorów jest dostatecznie duży, to zagęszczenie antygenu stale maleje w czasie, a jeśli jest niezbyt duży w stosunku do początkowej dawki antygenu, to w pierwszej fazie odpowiedzi odpornościowej układ nie może sobie poradzić i zagęszczenie antygenu wzrasta, ale po pewnym czasie wyprodukowana zostanie dostateczna liczba efektorów i poziom antygenu zaczyna maleć, w efekcie maleje do 0, por. rys. 12.5.

Rozwiązania układu~\eqref{odpornosc2} w przypadku słabego antygenu lub dostatecznie silnego układu odpornościowego, czyli dla $c_{1}<c_{2}$.
Rys. 12.5. Rozwiązania układu (12.3) w przypadku słabego antygenu lub dostatecznie silnego układu odpornościowego, czyli dla c_{1}<c_{2}.

Widzimy więc, że układ (12.3) jest zbyt prosty, aby mógł w odpowiedni sposób odzwierciedlić rzeczywiste procesy. W szczególności w rzeczywistości nie jest możliwe, by nawet bardzo silny układ odpornościowy zawsze poradził sobie z antygenem, bez względu na wielkość dawki początkowej.

Treść automatycznie generowana z plików źródłowych LaTeXa za pomocą oprogramowania wykorzystującego LaTeXML.

Projekt współfinansowany przez Unię Europejską w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego.

Projekt współfinansowany przez Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego i przez Uniwersytet Warszawski.